Ключевые слова

• Периимплантит
• Периимплантатный мукозит
• Системные антибиотики
• Амоксициллин
• Метронидазол
• Азитромицин
• Кровоточивость при зондировании
• Микробиота
• Мета-анализ

1. Введение

Периимплантатные заболевания — это патологические состояния тканей вокруг дентальных имплантатов, ассоциированные с зубной бляшкой и характеризующиеся воспалением периимплантатной слизистой оболочки, а при отсутствии адекватного лечения — прогрессирующей потерей поддерживающей костной ткани [1][3]. Выделяют периимплантатный мукозит (ПМ), при котором определяются кровоточивость при зондировании и эритема, и периимплантит (ПИ), при котором к воспалению присоединяется прогрессирующая потеря костной ткани [4][5].

Несмотря на высокие показатели выживаемости имплантатов, со временем могут возникать неудачи, когда заболевание начинается с накопления бляшки в стадии ПМ [6] и, если не лечить его целенаправленно, прогрессирует до выраженного воспаления периимплантатных тканей, поддерживаемого патогенным сдвигом в поддесневой биоплёнке, что приводит к потере альвеолярной кости и утрате имплантата [7]–[9].

Учитывая микробную этиологию периимплантатных заболеваний, за последние десятилетия было разработано множество методов лечения. Среди них, исходя из инфекционного компонента, системные антибиотики (СА) широко применялись в сочетании с механической обработкой периимплантатных тканей для снижения микробной нагрузки и улучшения клинических исходов [10]. Однако из-за ограниченной доступности стандартизированных количественных данных их эффективность остаётся неопределённой [11][12]. Хотя краткосрочное улучшение воспаления наблюдалось, долгосрочное влияние на прогрессирование ПИ представляется минимальным [13], в том числе при выполнении дополнительной хирургической операции [14]. Кроме того, сохраняются опасения относительно антимикробной резистентности, системных побочных эффектов и отсутствия микробиологического мониторинга [15].

Всё больше исследований изучают влияние СА на микробные и клинические исходы при периимплантатных заболеваниях [16]–[20], однако доказательства остаются противоречивыми в отношении их способности вызывать значимые микробные изменения, клинической значимости таких сдвигов и оправданности их применения с учётом глобальных проблем антимикробной резистентности [21][22]. Отсутствие стандартизированных критериев оценки способствовало значительной гетерогенности клинических испытаний. Для решения этой проблемы консенсус ID-COSM определил ключевые исходы для повышения согласованности и клинической значимости будущих исследований [23].

1.1. Микробиота периимплантатной области: состав и динамика

Хотя микробная экология пародонтальных и периимплантатных участков имеет некоторые сходства, существуют значительные различия в составе, особенно в здоровых условиях, которые характеризуются стабильным и разнообразным сообществом, преимущественно состоящим из грамположительных факультативных анаэробов, таких как Streptococcus и Actinomyces, поддерживающих микробный эубиоз [24]–[27].

Напротив, здоровые периимплантатные участки демонстрируют значительно более низкое микробное разнообразие по сравнению с поддесневой биоплёнкой естественных зубов [29][30]. Грамположительные кокки и палочки преимущественно колонизируют периимплантатную борозду, тогда как грамотрицательные анаэробы присутствуют в низкой концентрации [30][31]. Небольшие количества распространённых пародонтальных патогенов, таких как Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum и Treponema denticola, могут обнаруживаться в периимплантатных бороздах даже при клинически здоровом состоянии [19][32]–[34], в то время как среди патогенных микроорганизмов, implicated в ПИ, грамотрицательные анаэробы играют значительную роль в воспалении и деструкции тканей [35][36].

1.2. Периимплантатные заболевания: определения и клиническое значение

ПМ — это воспалительное состояние, поражающее периимплантатные мягкие ткани, характеризующееся кровоточивостью при зондировании (BOP) (>1 участка вокруг имплантата) и/или суппурацией при зондировании (SOP), возможно, сопровождающееся увеличением глубины зондирования (PPD), но без прогрессирующей потери костной ткани [1][23]. Важно, что диагноз ПМ исключает дополнительную потерю кости сверх начального физиологического ремоделирования, которое может происходить во время заживления после установки имплантата [5][39].

Если не лечить ПМ, он может прогрессировать в ПИ — более тяжёлое патологическое состояние, характеризующееся воспалением периимплантатной слизистой оболочки, сопровождающимся прогрессирующей и необратимой потерей поддерживающей кости. Хотя определённая степень ремоделирования гребневой кости (обычно 0,5–2 мм) ожидается после установки имплантата и начальной нагрузки, любое дополнительное рентгенологическое подтверждение потери кости сверх этого порога указывает на прогрессирование ПИ, что подтверждается наличием BOP, PPD и суппурации [5][40]–[43].

Недавние исследования оценивают, что ПМ затрагивает ~30–47% пациентов, тогда как распространённость ПИ составляет от 10% до 20% в зависимости от того, сообщаются ли данные на уровне имплантата или пациента [34][39][44]–[46].

Периимплантатные участки более подвержены воспалению из-за структурных и сосудистых ограничений. Кроме того, мягкотканный барьер вокруг имплантатов формируется путём адаптации, а не истинного прикрепления, а кровоток ограничен сосудами из наружного костного гребня с минимальной васкуляризацией соединительной ткани, прилегающей к имплантату [47], что способствует росту грамотрицательных анаэробных патогенов, таких как P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans и T. denticola, которые вносят вклад в возникновение и прогрессирование ПИ [48]–[50]. По мере прогрессирования заболевания до ПИ активируются врождённые иммунные клетки — нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки, высвобождая провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и TNF-α, что приводит к резорбции кости и разрушению тканей [51][52].

1.3. Системные антибиотики в периимплантатной терапии

СА иногда включаются в качестве дополнения в протоколы хирургического лечения ПИ для селективного устранения идентифицированных патогенных бактерий [12]. Современные протоколы лечения ПИ в значительной степени основаны на доказательствах пародонтальной терапии и подчёркивают разрешение воспаления и механическое удаление биоплёнки с поверхностей имплантата [53].

Адъювантное применение антибиотиков при ПИ может осуществляться системно или местно. Хотя местное применение антибиотиков и хлоргексидина [54] продемонстрировало полезные эффекты при ПМ [55] в отношении конкретных аэробных и анаэробных бактерий [54], при лечении ПИ без заметных побочных эффектов [56], СА обеспечивают менее инвазивный подход с более широким антимикробным спектром и показали дополнительные клинические улучшения при использовании вместе с нехирургической терапией в ряде серий случаев и когортных исследований [57]–[59].

Системное применение антибиотиков, таких как амоксициллин (AMX), метронидазол (MTZ) и азитромицин (AZT), обычно используется в периимплантатной терапии благодаря их комплементарным антимикробным спектрам, нацеленным как на аэробные, так и на анаэробные бактерии, implicated в пародонтальных и периимплантатных инфекциях [61][62]. Хотя как MTZ, так и AZT, применяемые отдельно, были эффективны в улучшении ключевых клинических показателей, комбинация AMX и MTZ последовательно давала наиболее благоприятные терапевтические результаты [63].

1.4. Клинические исходы и микробная резистентность

СА в сочетании с обработкой поверхности имплантата показали значительное улучшение BOP, SOP, PPD и рецессии слизистой (MR) у пациентов с ПИ, особенно в участках с более глубокими карманами [64]. Недавний международный консенсусный отчёт подчеркнул, что основной целью лечения ПМ является снижение BOP до клинически приемлемого уровня, а именно ≤1 кровоточащего участка на имплантат [23]. В этом отношении BOP остаётся наиболее надёжным клиническим индикатором для диагностики ПМ, а отсутствие BOP считается ключевым показателем успешного разрешения после нехирургического лечения поражений ПМ [65][66].

Однако за последние десятилетия широкое и необоснованное использование антибиотиков привело к быстрому возникновению и широкому распространению антибиотикорезистентных штаммов бактерий, затрагивающих как первичные патогены, так и оппортунистические микроорганизмы [15][67]. Лишь меньшинство испытаний чётко определяют первичные конечные точки и демонстрируют низкий риск систематической ошибки [68]. Хотя консенсусные руководства рекомендуют 12-месячный период наблюдения [65], 6-месячные краткосрочные оценки могут эффективно отражать результат корректирующей хирургической фазы и служить исходным уровнем для поддерживающей терапии.

Несмотря на растущее число клинических исследований, результаты остаются противоречивыми из-за гетерогенности дизайна исследований, продолжительности наблюдения и определения исходов. Целью данного исследования является комплексный анализ наиболее свежих научных данных для предоставления обновлённых знаний и оценки текущих доказательств эффектов СА при лечении периимплантатных заболеваний, таких как ПМ и ПИ, с уделением особого внимания их клиническим и микробиологическим исходам.

2. Материалы и методы

2.1. Вопрос PICOS, критерии включения и стратегия поиска

Данный мета-анализ был проведён в соответствии с руководящими принципами PRISMA [70] и зарегистрирован в базе данных PROSPERO (CRD420251059056). Был сформулирован следующий вопрос PICOS: «У людей с ПМ или периимплантитом (Population) улучшает ли адъювантная системная антибиотикотерапия (Intervention) по сравнению с плацебо, только механической обработкой/хирургией или альтернативными схемами (Comparator) клинические периимплантатные исходы, такие как BOP, PPD, SOP, PS, MBL, REC, и/или микробиологические исходы (бактериальная нагрузка или концентрация) (Outcome) согласно данным интервенционных исследований на людях (Study designs)?»

Критерии включения: рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), нерандомизированные клинические испытания, проспективные/ретроспективные когортные или случай-контроль исследования, опубликованные на английском языке до 31 мая 2025 года, оценивающие любой системно вводимый антибиотик (одиночный или комбинированный) для лечения периимплантатных заболеваний и сообщающие хотя бы об одном из предварительно определённых клинических или микробиологических исходов. Исключались описания случаев и серии случаев, нарративные и систематические обзоры, редакционные статьи, тезисы конференций, а также исследования на животных и in vitro.

Электронный поиск проводился независимо двумя рецензентами в базах данных MEDLINE (PubMed), Scopus и Web of Science (WoS). Итоговая стратегия поиска включала термины: («peri-implantitis» OR «periimplantitis» OR «peri-implant diseases» OR «peri-implant mucositis») AND («systemic antibiotic» OR «systemic antibiotics» OR «antibiotic*» OR «amoxicillin» OR «metronidazole» OR «azithromycin» OR «systemic therapy») AND («probing pocket depth» OR «PPD» OR «suppuration on probing» OR «SOP» OR «suppuration» OR «bleeding on probing» OR «BOP» OR «plaque score» OR «gingival index» OR «marginal bone loss» OR «marginal bone level» OR «MBL» OR «keratinized tissue» OR «KT» OR «clinical outcomes» OR «microbiol*» OR «bacteria» OR «Porphyromonas gingivalis» OR «Tannerella forsythia» OR «Aggregatibacter actinomycetemcomitans» OR «Treponema denticola» OR «Prevotella intermedia» OR «Fusobacterium nucleatum» OR «total bacterial load»).

2.2. Отбор исследований и извлечение данных

Найденные записи анализировались двумя независимыми исследователями после удаления дубликатов. Первоначальный скрининг включал оценку заголовков и аннотаций. Затем потенциально подходящие статьи были дополнительно изучены в полнотекстовых версиях на предмет соответствия критериям включения. Разногласия разрешались путём обсуждения или привлечения третьей стороны. Для всех подходящих работ два рецензента независимо извлекали условия и дизайн исследования, характеристики выборки и диагноз, схему антибиотикотерапии (молекула, доза, длительность), компаратор, наблюдение, сообщаемые исходы, основные findings и числовые результаты. Межэкспертная надёжность измерялась с помощью коэффициента каппа Коэна, который показал существенное согласие среди рецензентов (k = 0,71).

2.3. Оценка риска систематической ошибки

Два автора независимо оценивали риск систематической ошибки включённых статей с использованием инструмента Cochrane Rob2 для РКИ [71] и инструмента MINORS для проспективных когортных или ретроспективных исследований [72]. Оценка RoB 2 включала пять доменов: процесс рандомизации, отклонения от назначенных вмешательств, отсутствующие данные о исходах, измерение исходов и выбор сообщаемого результата. Оценка MINORS [72] включала 12 пунктов, оцениваемых как 0 (не сообщается), 1 (сообщается, но неадекватно) или 2 (сообщается и адекватно).

2.4. Количественный синтез данных

Для количественных исходов, где исследования предоставляли достаточные числовые данные, выполнялся мета-анализ с использованием модели случайных эффектов. Этот подход был выбран для учёта ожидаемой клинической и методологической гетерогенности среди включённых исследований. Рассчитывались средние различия (MD) и 95% доверительные интервалы (CI) для снижения PPD, снижения BOP/SOP, изменений MBL и снижения нагрузки конкретных бактерий (log10 CFU). Гетерогенность оценивалась с помощью теста Хи-квадрат и статистики I². Значения 25%, 50% и 75% рассматривались как низкая, умеренная и высокая гетерогенность соответственно. Все статистические анализы проводились с использованием Review Manager (RevMan) версии 5.4.1.

3. Результаты

Поиск выявил 1033 записи (PubMed = 273, Scopus = 466, WoS = 294). После скрининга заголовков/аннотаций было оценено 30 полнотекстовых статей, и 18 исследований в конечном итоге соответствовали всем критериям включения.

3.1. Качественный синтез включённых статей

В таблице 2 суммированы основные характеристики 18 включённых исследований, из которых 15 были параллельными РКИ, одно проспективное когортное и два ретроспективных сравнительных исследования. Размеры выборок варьировали от 18 до 100 участников с диагнозами ПМ (n = 3) или ПИ (n = 15). Большинство испытаний оценивали системное лечение AMX + MTZ (n = 9) или AZT (n = 5) в качестве дополнения к нехирургической механической (n = 12) или хирургической обработке (n = 6); одно исследование изучало только MTZ. Последняя зарегистрированная сессия наблюдения длилась от 12 недель до 36 месяцев.

3.2. Клинические исходы

Результаты влияния СА на клинические исходы (PPD, BOP, PI, CAL/REC, MBL) представлены в таблице 3. В целом, средние reductions PPD варьировали от 0,8 мм до 3,5 мм во всех исследованиях. Однако только два исследования сообщили о статистически значимом большем снижении PPD при использовании СА по сравнению с плацебо [76][80], со средним значением снижения PPD от 0,94 мм [80] до 2,42 мм [76]. Аналогично, одно исследование сообщило, что лечение СА привело к значительному снижению SOP через 12 месяцев (MD, 58,7%; p < 0,05) [78]. Что касается MBL, хотя одно исследование [76] указало на ~1 мм дополнительной стабильности кости в группе СА, остальные шесть исследований не сообщили о значимой стабильности MBL после лечения по сравнению с контролем.

3.2.1. Периимплантатный мукозит

Исследования, которые анализировали ПМ и были окончательно включены в анализ: Al Deeb et al. [73], Alqahtani et al. [75] и Hallström et al. [81]. Al Deeb et al. [73], используя нехирургический подход плюс AZT, показали значительное снижение клинических параметров в обеих группах, без значительной разницы в BOP между группами через 3 месяца. Hallström et al. [81], также используя AZT в качестве дополнения к нехирургическому лечению ПМ, не наблюдали краткосрочных различий и объясняли клинические улучшения через 6 месяцев лучшей гигиеной полости рта, а не СА. Alqahtani et al. [75] при нехирургическом подходе к ПМ обнаружили, что AMX не был эффективен в отношении клинических исходов через 3 месяца.

3.2.2. Периимплантит

Для ПИ исследования Blanco et al. [76], Grundström et al. [16] и Gomi et al. [80], включённые в анализ, сообщили о некоторых положительных эффектах адъювантных СА. В частности, Blanco et al. [76], используя MTZ при нехирургическом подходе к ПИ, сообщили о статистически значимых улучшениях CAL и MBL через 12 месяцев со средним ΔCAL 2,14 мм и ΔMBL 2,15 мм в тестовой группе по сравнению с контролем. Gomi et al. [80] продемонстрировали сохранение клинических преимуществ до 9 месяцев при использовании AZT плюс нехирургический подход к ПИ. Однако другие исследования, такие как Carcuac et al. [78] (лоскутная хирургия), De Waal et al. [17] (нехирургический подход), Polymeri et al. [53] (нехирургический подход), Ramanauskaite et al. [85] (хирургический подход) и Shibli et al. [86] (нехирургический подход), часто сообщали об отсутствии устойчивых или значительных дополнительных преимуществ СА на клинические параметры по сравнению с только conventional лечением ПИ.

3.3. Микробиологические исходы

Эффекты СА на микробиологические исходы вокруг периимплантатных тканей представлены в таблице 4. Что касается микробиологического анализа, три исследования использовали количественную полимеразную цепную реакцию (qPCR) [16][17][76] и сообщили извлекаемые данные, выраженные в log10 CFU, последовательно демонстрируя снижение определённых пародонтальных патогенов (например, P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola) после conventional механического лечения. Однако большинство сравнений в этих исследованиях не показали статистически значимых дополнительных преимуществ адъювантных СА в снижении этих патогенов.

3.3.1. Периимплантатный мукозит

Что касается ПМ, только два исследования сообщили числовые микробиологические данные. Из них Al Deeb et al. [73], изучавшие СА в качестве дополнения к нехирургическому подходу, сообщили о значительном снижении P. aeruginosa и S. aureus во всех группах, с большим снижением некоторых клинических параметров в группе aPDT. Hallström et al. [81] оценивали F. nucleatum naviforme, P. intermedia, T. forsythia, T. denticola, P. aeruginosa, S. aureus и S. pneumoniae, но не обнаружили различий между группами при использовании СА в дополнение к нехирургическому подходу.

3.3.2. Периимплантит

Для ПИ Blanco et al. [76], Riben Grundström et al. [16] и De Waal et al. [17] предоставили количественные микробиологические данные. Blanco et al. [76] наблюдали, что MTZ привёл к значительным дополнительным улучшениям микробиологических параметров в качестве дополнения к нехирургическому подходу, включая P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans и T. forsythia, через 12 месяцев. Riben Grundström et al. [16] показали статистически значимое снижение A. actinomycetemcomitans с феноксиметилпенициллином + MTZ через 12 месяцев, когда СА использовались в качестве дополнения к резекционной хирургии и деконтаминации поверхности имплантата, но не с AMX + MTZ. De Waal et al. [17], напротив, сообщили об отсутствии значительных различий в периимплантатных патогенах между группами СА и контроля через 3 месяца для A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis и T. forsythia.

3.4. Риск систематической ошибки

Результаты анализа Rob2 суммированы на рисунке 5. Среди 15 РКИ оценки RoB 2 были следующими: низкий риск (n = 2), некоторые опасения (n = 3), высокий риск (n = 10). Только два исследования были оценены как имеющие низкий риск систематической ошибки [17][76]. Большинство других РКИ показали некоторые опасения или высокий риск в конкретных доменах. В частности, для домена 1 (рандомизация) некоторые исследования не использовали или не уточняли, проводилось ли сокрытие распределения [75][77][78], или использовали негерметичные конверты [74]. Домен 2 (отклонения от назначенных вмешательств) часто оценивался как вызывающий некоторые опасения из-за отсутствия процедур ослепления. Что касается домена 3 (отсутствующие данные о исходах), большинство исследований были оценены как низкий риск в этом домене, поскольку показатели выбывания были низкими или чётко сообщались.

Для нерандомизированных исследований оценки MINORS варьировали от 12/16 до 20/24 (таблица 5). Общие ограничения включали отсутствие чётко указанных периодов включения, отсутствие ослепления и ретроспективный сбор данных без явной стандартизации. Однако некоторые исследования продемонстрировали строгую отчётность о наблюдении и расчёте размера выборки.

3.5. Мета-анализ

Мета-анализ был направлен на количественный синтез эффектов терапии СА на различные клинические и микробиологические исходы у пациентов с периимплантатными заболеваниями (рисунки 6–10).

3.5.1. Клинические исходы

Мета-анализ исследований, оценивающих BOP, выявил смешанные результаты в зависимости от различных заболеваний и продолжительности наблюдения. Через 3 месяца СА не показали статистически значимого преимущества над контрольными treatment в снижении BOP как для ПМ, так и для ПИ. В частности, при ПМ (рисунок 6A) объединённый MD составил 1,34% (95% CI: −0,86% до 3,55%, p = 0,23), без гетерогенности (I² = 0%). При ПИ (рисунок 6B) предполагаемый MD составил 8,38% (95% CI: −6,80% до 23,55%, p = 0,28), с существенной гетерогенностью (I² = 81%).

Через 6 месяцев (рисунок 6C) также не наблюдалось значительного эффекта, с объединённым MD 9,27% (95% CI: −1,79% до 29,32%, p = 0,37; I² = 87%). Однако через 12 месяцев (рисунок 6D) было обнаружено статистически значимое снижение BOP в пользу СА с MD 14,05% (95% CI: 3,77% до 24,33%, p = 0,007) и умеренной гетерогенностью (I² = 57%).

Адъювантные СА не показали статистически значимого преимущества в отношении прироста костной ткани через 3 месяца (рисунок 7A; MD = 0,04 мм, 95% CI: −0,05 до 0,13 мм, p = 0,44, I² = 0%), 6 месяцев (рисунок 7B; MD = 0,42 мм, 95% CI: −0,13 до 0,98 мм, p = 0,14, I² = 0%) и 12 месяцев (рисунок 7C; MD = 0,60 мм, 95% CI: −0,30 до 1,51 мм, p = 0,19, I² = 82%).

Что касается ПМ, через 3 месяца (рисунок 8A) СА не обеспечили дополнительных преимуществ в снижении PPD (MD = 0,24 мм, 95% CI: −0,11 до 0,60 мм, p = 0,18, I² = 0%). Напротив, для ПИ адъювантные СА обеспечили значительное снижение PPD через 3 месяца (MD = 0,97 мм, 95% CI: 0,44 до 1,49 мм, p < 0,001, I² = 41%, рисунок 8B), через 6 месяцев (MD = 0,74 мм, 95% CI: 0,27 до 1,22 мм, p = 0,002, I² = 53%, рисунок 8C) и через 12 месяцев (MD = 0,84 мм, 95% CI: 0,26 до 1,41 мм, p = 0,004, I² = 57%, рисунок 8D).

Только два исследования предоставили извлекаемые данные о снижении SOP через 3 месяца (рисунок 9). Объединённая оценка показала значительное снижение SOP в пользу СА (MD = 4,71%, 95% CI: 0,54% до 8,88%, p = 0,03).

3.5.2. Микробиологические исходы

Данные двух исследований не показали статистически значимого снижения количества F. nucleatum через 3 месяца при использовании СА по сравнению с контролем (рисунок 10A, MD = 0,33 log10 CFU, 95% CI: −0,07 до 0,73, p = 0,11, I² = 0%). Объединённые данные для P. gingivalis через 3 месяца (рисунок 10B) не показали значительного снижения при использовании антибиотиков. Напротив, через 6 месяцев (рисунок 10C, MD = 1,64 log10 CFU, 95% CI: −1,04 до 2,25, p < 0,001, I² = 0%) и через 12 месяцев (рисунок 10D, MD = 2,74 log10 CFU, 95% CI: 2,11 до 3,36, p < 0,001, I² = 0%) СА значительно снизили периимплантатную нагрузку P. gingivalis. Для T. forsythia значительное снижение бактериальной нагрузки наблюдалось через 6 месяцев (рисунок 10F; MD = 0,51 log10 CFU, 95% CI: 0,09 до 0,93, p = 0,02, I² = 0%) и через 12 месяцев (рисунок 10G; MD = 0,48 log10 CFU, 95% CI: 0,05 до 0,92, p = 0,03, I² = 0%).

4. Обсуждение

Данный систематический обзор и мета-анализ критически оценил роль адъювантных СА в лечении периимплантатных заболеваний, с уделением особого внимания их клиническим и микробиологическим эффектам в краткосрочной и долгосрочной перспективе при ПМ и ПИ. Согласно полученным данным, при лечении ПМ СА, по-видимому, не оказывают значительного влияния на BOP и PPD. С другой стороны, у пациентов с ПИ адъювантные СА дали умеренные дополнительные преимущества в отношении BOP, SOP и PPD до 12 месяцев, тогда как они не были эффективны в улучшении MBL по сравнению с контролем. Более того, схемы СА значительно снизили уровни P. gingivalis и T. forsythia через 6 и 12 месяцев наблюдения при ПИ.

С клинической точки зрения было показано, что после нехирургического или хирургического лечения ПИ остаточные глубокие периимплантатные карманы (PPD > 5 мм) и BOP являются предикторами прогрессирования заболевания [88]–[90]. Более того, предыдущий мета-анализ показал, что около трети BOP-положительных имплантатов были поражены ПИ [91]–[94]. Согласно результатам настоящего мета-анализа, адъювантные СА были неэффективны в снижении BOP через 3 и 6 месяцев. Однако наблюдалось умеренное значительное снижение периимплантатного BOP (% участков) через 12 месяцев (MD = 14,05%), снижение SOP через 3 месяца (MD = 4,71%) и снижение PPD через 3 месяца (MD = 0,97 мм), 6 месяцев (MD = 0,74 мм) и 12 месяцев (MD = 0,84 мм) по сравнению с контролем.

Что касается микробиологических исходов, мета-анализ выявил статистически значимое снижение уровней P. gingivalis и T. forsythia через 6 и 12 месяцев у пациентов с ПИ, но не обнаружил значительных различий в краткосрочной перспективе (3 месяца) по сравнению с контролем. Тем не менее, несколько исследований не имели извлекаемых числовых данных для мета-анализа [74][80][81][84][87]. В частности, результаты других исследований [16][17][76] сообщили, что через 1 и 3 месяца после введения СА наблюдалось снижение уровней периимплантатных бактерий, включая F. nucleatum, P. gingivalis, P. intermedia, T. denticola и T. forsythia, однако их экспрессия часто снова увеличивалась в течение последующих сессий наблюдения, что подтверждает гипотезу о том, что СА способны влиять на состав поддесневой биоплёнки, особенно в краткосрочной перспективе.

Однако клиническая значимость этих эффектов должна быть взвешена с учётом их потенциальных недостатков [61][95]. Например, исследование Gomi et al. [80] неизменно оказывалось выбросом в мета-анализах. Это может объясняться его небольшим размером выборки и высоким риском систематической ошибки, а также соответствующими различиями в протоколе, включая предоперационное введение азитромицина и включение пациентов с хроническим пародонтитом и периимплантитом. Более того, исходы сообщались на уровне имплантата без поправки на кластеризацию. Эти факторы могли способствовать большим оценкам эффекта и увеличению гетерогенности.

В целом, несмотря на возможные умеренные улучшения клинических и микробиологических краткосрочных периимплантатных исходов, СА, по-видимому, не обеспечивают клинически значимых преимуществ в контроле воспаления или регенерации тканей в долгосрочной перспективе. Более того, опасения относительно бактериальной резистентности, побочных эффектов и экологического нарушения микробиома полости рта позволяют предположить, что СА не должны routinely назначаться при периимплантатных заболеваниях. Например, согласно предыдущему обзору исследований [96], было reported, что P. gingivalis и F. nucleatum в основном могут проявлять высокую резистентность к определённым СА, таким как тетрациклин, MTZ и эритромицин, у пациентов с ПИ.

Аналогично, A. actinomycetemcomitans также был высоко резистентен к клиндамицину и доксициклину, тогда как T. forsythia, P. micra и P. intermedia/nigrescens также проявляли значительные уровни резистентности к AMX, AZT и моксифлоксацину. Согласно результатам другого исследования [21], 71,7% из 120 субъектов с ПИ имели подслизистые бактериальные патогены, резистентные in vitro к одному или нескольким tested СА, среди которых доксициклин, AMX, MTZ и клиндамицин. Следовательно, учитывая потенциал бактериальной резистентности и его широкое влияние на микробиом человека, необходим тщательный учёт эмпирического применения СА для максимизации пользы для пациента и снижения связанных с этим потенциальных побочных эффектов.

В этом контексте можно провести параллели с СА во время пародонтальной терапии. Согласно клиническим практическим руководствам Европейской федерации пародонтологии (EFP) S3-уровня 2019 года по пародонтиту I–III стадии, СА зарезервированы для тяжёлого и быстро прогрессирующего пародонтита, поскольку было обнаружено длительное воздействие на фекальный микробиом, в частности увеличение генов, связанных с антимикробной резистентностью, после схем СА [97]. Подобный консервативный подход должен направлять лечение ПИ. В этом отношении клинические практические руководства EFP S3-уровня по периимплантатным заболеваниям [4] не рекомендуют назначать СА при ПМ из-за опасений относительно пациентов и общественного здоровья.

Основываясь на вышеупомянутых доказательствах, настоящий мета-анализ показывает, что при ПМ адъювантные СА не обеспечивают дополнительных клинических или микробиологических преимуществ по сравнению с только механической обработкой. Снижение воспалительных параметров, наблюдаемое как в тестовой, так и в контрольной группах, по-видимому, в первую очередь обусловлено удалением биоплёнки и улучшением гигиены полости рта, а не введением антимикробных препаратов. Поэтому рутинное применение системных антибиотиков в лечении ПМ не поддерживается текущими доказательствами.

Напротив, при ПИ адъювантные системные антибиотики могут дать умеренные краткосрочные и среднесрочные преимущества для отдельных клинических параметров. Мета-анализ показал статистически значимое снижение BoP через 12 месяцев, суппурации при зондировании в краткосрочной перспективе и PPD через 3, 6 и 12 месяцев, когда СА использовались в сочетании с нехирургической или хирургической терапией. Однако эти улучшения не были последовательно связаны с рентгенологическими преимуществами, поскольку не было продемонстрировано значительного адъювантного эффекта на изменения MBL в течение периодов наблюдения. С микробиологической точки зрения адъювантные системные антибиотики были связаны со снижением отдельных пародонтальных патогенов, в частности P. gingivalis и T. forsythia, в некоторых исследованиях ПИ. Тем не менее, эти эффекты были непостоянными across испытаний, часто временными и не всегда коррелировали с превосходными клиническими исходами.

Ограниченное число исследований, предоставляющих количественные микробиологические данные, и гетерогенность аналитических методов дополнительно ограничивают силу этих выводов. В этом отношении возможным ограничением настоящего исследования являются методологические ограничения, присущие количественному синтезу данных. Результаты выполненных мета-анализов следует интерпретировать с осторожностью, поскольку объединение данных из разных исследований методологически надёжно только при наличии минимального числа сопоставимых исследований. В соответствии с современными стандартами доказательной медицины мета-анализы, основанные на менее чем трёх исследованиях, всё чаще считаются сомнительными из-за ограниченной статистической мощности и повышенного риска смещённых оценок. Этот методологический принцип последовательно применялся в недавних руководствах EFP [4] и отражает растущий акцент на строгости и воспроизводимости в пародонтальных и периимплантатных исследованиях. Следовательно, хотя количественный синтез был предпринят, когда это было возможно, выводы, сделанные из мета-анализов, включающих ограниченное число исследований, следует рассматривать как exploratory, а не окончательные.

Заключение

На основании результатов настоящего мета-анализа СА не должны рекомендоваться при ПМ и могут рассматриваться только в качестве адъювантной меры в отдельных случаях ПИ, предпочтительно в рамках комплексного терапевтического протокола и после тщательной оценки риска для конкретного пациента и участка. Альтернативные стратегии, такие как местные антимикробные препараты, хосте-модулирующая терапия или прецизионные схемы, могут быть более эффективными и безопасными дополнениями к механическому лечению.

Однако, учитывая гетерогенность имеющихся доказательств, generally высокий риск систематической ошибки и опасения относительно нежелательных явлений и антимикробной резистентности, СА должны быть зарезервированы для тщательно отобранных случаев ПИ в рамках комплексной персонализированной стратегии лечения. Для уточнения их истинной клинической ценности, особенно в долгосрочной перспективе, необходимы дальнейшие хорошо спланированные рандомизированные контролируемые испытания со стандартизированными исходами и длительным наблюдением.

Основные источники

1. Berglundh T, Armitage G, Araujo MG, et al. Peri-implant diseases and conditions: consensus report of workgroup 4 of the 2017 world workshop on the classification of periodontal and Peri-implant diseases and conditions. J Clin Periodontol. 2018;45:S286-S291.
2. Salvi GE, Cosgarea R, Sculean A. Prevalence of Periimplant diseases. Implant Dent. 2019;28:100-102.
3. Salvi GE, Cosgarea R, Sculean A. Prevalence and mechanisms of Peri-implant diseases. J Dent Res. 2017;96:31-37.
4. Herrera D, Berglundh T, Schwarz F, et al. Prevention and treatment of peri-implant diseases—the EFP S3 level clinical practice guideline. J Clin Periodontol. 2023;50:4-76.
5. Berglundh T, Armitage G, Araujo MG, et al. Peri-implant diseases and conditions: consensus report of workgroup 4 of the 2017 world workshop on the classification of periodontal and Peri-implant diseases and conditions. J Periodontol. 2018;89:S313-S318.
6. Schmid E, Eick S, Sculean A, Salvi GE. Peri-implant diseases: characteristics of the microbiota and of the host response in humans – a narrative review. Monogr Oral Sci. 2021;29:98-104.
7. Papaspyridakos P, Chen C-J, Chuang S-K, Weber H-P, Gallucci GO. A systematic review of biologic and technical complications with fixed implant rehabilitations for edentulous patients. Int J Oral Maxillofac Implants. 2012;27:102-110.
8. Pjetursson BE, Tan K, Lang NP, Brägger U, Egger M, Zwahlen M. A systematic review of the survival and complication rates of fixed partial dentures (FPDs) after an observation period of at least 5 years: I. Implant-supported FPDs. Clin Oral Implants Res. 2004;15:625-642.
9. Mombelli A, Décaillet F. The characteristics of biofilms in peri-implant disease. J Clin Periodontol. 2011;38:203-213.
10. Barbato L, Cavalcanti R, Rupe C, et al. Clinical efficacy of adjunctive methods for the non-surgical treatment of peri-implantitis: a systematic review and meta-analysis. BMC Oral Health. 2023;23:375.
11. Enersen M, Hultin M, Kønønen E, Havemose Poulsen A, Simm R. Antibiotics in the treatment of periodontal and peri-implant infections. Den Norske Tannlegeforenings Tidende. 2019;130:0.
12. Øen M, Leknes KN, Lund B, Bunæs DF. The efficacy of systemic antibiotics as an adjunct to surgical treatment of peri-implantitis: a systematic review. BMC Oral Health. 2021;21:666.
13. Parmar N. Can systemic antibiotics reduce the need for surgical intervention in treating peri-implantitis? Evid Based Dent. 2024;25:182-183.
14. Antonoglou GN, Papageorgiou SN, de Albornoz AC, Payer M, Stavropoulos A. Do systemic antibiotics offer benefits to the surgical treatment of Peri-Implantitis? A systematic review with meta-analyses. J Clin Periodontol. 2025;52:1746-1759.
15. Toledano-Osorio M, Vallecillo C, Toledano R, et al. A systematic review and meta-analysis of systemic antibiotic therapy in the treatment of peri-implantitis. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:6502.
16. Riben Grundström C, Lund B, Kämpe J, Belibasakis GN, Hultin M. Systemic antibiotics in the surgical treatment of peri-implantitis: a randomized placebo-controlled trial. J Clin Periodontol. 2024;51:981-996.
17. De Waal YCM, Vangsted TE, Van Winkelhoff AJ. Systemic antibiotic therapy as an adjunct to non-surgical peri-implantitis treatment: a single-blind RCT. J Clin Periodontol. 2021;48:996-1006.
18. Chackartchi T, Romanos GE, Sculean A. Soft tissue-related complications and management around dental implants. Periodontol 2000. 2000;2019(81):124-138.
19. Lang NP, Salvi GE, Sculean A. Nonsurgical therapy for teeth and implants-when and why? Periodontol 2000. 2000;2019(79):15-21.
20. Monje A, Pons R, Barootchi S, Saleh MHA, Rosen PS, Sculean A. Recombinant human platelet-derived growth factor-BB-mediated reconstructive therapy of advanced peri-implantitis bone defects: a case series. Int J Oral Implantol. 2025;18:47-57.
21. Rams TE, Degener JE, van Winkelhoff AJ. Antibiotic resistance in human peri-implantitis microbiota. Clin Oral Implants Res. 2014;25:82-90.
22. Hakkers J, Vangsted TE, van Winkelhoff AJ, de Waal YC. Do systemic amoxicillin and metronidazole during the non-surgical peri-implantitis treatment phase prevent the need for future surgical treatment? A retrospective long-term cohort study. J Clin Periodontol. 2024;51:997-1004.
23. Tonetti MS, Sanz M, Avila-Ortiz G, et al. Relevant domains, core outcome sets and measurements for implant dentistry clinical trials: the implant dentistry Core outcome set and measurement (ID-COSM) international consensus report. Clin Oral Implants Res. 2023;34:4-21.
24. Sanz M, Beighton D, Curtis MA, et al. Role of microbial biofilms in the maintenance of oral health and in the development of dental caries and periodontal diseases. Consensus report of group 1 of the joint EFP/ORCA workshop on the boundaries between caries and periodontal disease. J Clin Periodontol. 2017;44:S5-S11.
25. Li X, Liu Y, Yang X, Li C, Song Z. The oral microbiota: community composition, influencing factors, pathogenesis, and interventions. Front Microbiol. 2022;13:895537.
26. Di Stefano M, Polizzi A, Santonocito S, Romano A, Lombardi T, Isola G. Impact of Oral microbiome in periodontal health and periodontitis: a critical review on prevention and treatment. Int J Mol Sci. 2022;23:23.
27. Isola G. Antibiotics and antimicrobials for treatment of the Oral microbiota: myths and facts in research and clinical practice. Antibiotics. 2020;9:9.
28. Isola G, Polizzi A, Serra S, Boato M, Sculean A. Relationship between periodontitis and systemic diseases: a bibliometric and visual study. Periodontol 2000. 2025;980:228-240.
29. Joseph S, Curtis MA. Microbial transitions from health to disease. Periodontol 2000. 2021;86:201-209.
30. Anitua E, Murias-Freijo A, Tierno R, Tejero R, Alkhraisat MH. Assessing peri-implant bacterial community structure: the effect of microbiome sample collection method. BMC Oral Health. 2024;24:1001.
31. Dabdoub S, Tsigarida A, Kumar P. Patient-specific analysis of periodontal and peri-implant microbiomes. J Dent Res. 2013;92:168S-175S.
32. Canullo L, Peñarrocha-Oltra D, Covani U, Rossetti PHO. Microbiologic and clinical findings of implants in healthy condition and with Peri-lmplantitis. Int J Oral Maxillofac Implants. 2015;30:834-842.
33. Casado PL, Otazu IB, Balduino A, de Mello W, Barboza EP, Duarte MEL. Identification of periodontal pathogens in healthy periimplant sites. Implant Dent. 2011;20:226-235.
34. Rakic M, Galindo-Moreno P, Monje A, et al. How frequent does peri-implantitis occur? A systematic review and meta-analysis. Clin Oral Investig. 2018;22:1805-1816.
35. Preethanath RS, AlNahas NW, Huraib SMB, et al. Microbiome of dental implants and its clinical aspect. Microb Pathog. 2017;106:20-24.
36. Wei X, Qian S, Yang Y, Mo J. Microbiome-based therapies for periodontitis and peri-implantitis. Oral Dis. 2024;30:2838-2857.
37. Heuer W, Kettenring A, Stumpp SN, et al. Metagenomic analysis of the peri-implant and periodontal microflora in patients with clinical signs of gingivitis or mucositis. Clin Oral Investig. 2012;16:843-850.
38. Charalampakis G, Belibasakis GN. Microbiome of peri-implant infections: lessons from conventional, molecular and metagenomic analyses. Virulence. 2015;6:183-187.
39. Renvert S, Persson GR, Pirih FQ, Camargo PM. Peri-implant health, peri-implant mucositis, and peri-implantitis: case definitions and diagnostic considerations. J Clin Periodontol. 2018;45:S278-S285.
40. Verdugo F, Laksmana T, Uribarri A. Systemic antibiotics and the risk of superinfection in peri-implantitis. Arch Oral Biol. 2016;64:39-50.
41. Lindhe J, Meyle J. Peri-implant diseases: consensus report of the sixth European workshop on periodontology. J Clin Periodontol. 2008;35:282-285.
42. Zitzmann NU, Berglundh T. Definition and prevalence of peri-implant diseases. J Clin Periodontol. 2008;35:286-291.
43. Rosen P, Clem D, Cochran D, et al. Peri-implant mucositis and peri-implantitis: a current understanding of their diagnoses and clinical implications. J Periodontol. 2013;84:436-443.
44. Lee C-T, Huang Y-W, Zhu L, Weltman R. Prevalences of peri-implantitis and peri-implant mucositis: systematic review and meta-analysis. J Dent. 2017;62:1-12.
45. Dreyer H, Grischke J, Tiede C, et al. Epidemiology and risk factors of peri-implantitis: a systematic review. J Periodontal Res. 2018;53:657-681.
46. Doornewaard R, Jacquet W, Cosyn J, De Bruyn H. How do peri-implant biologic parameters correspond with implant survival and peri-implantitis? A critical review. Clin Oral Implants Res. 2018;29:100-123.
47. Bressan E, Zucchelli G, Tommasato G, et al. Consensus report by the Italian Academy of Osseointegration on the importance of Peri-implant soft tissues. Medicina. 2024;60:1393.
48. Ivanovski S, Lee R. Comparison of peri-implant and periodontal marginal soft tissues in health and disease. Periodontol 2000. 2018;76:116-130.
49. Isola G, Polizzi A, Patini R, Ferlito S, Alibrandi A, Palazzo G. Association among serum and salivary a. actinomycetemcomitans specific immunoglobulin antibodies and periodontitis. BMC Oral Health. 2020;20:283.
50. Santonocito S, Ferlito S, Polizzi A, et al. Therapeutic and metagenomic potential of the biomolecular therapies against periodontitis and the Oral microbiome: current evidence and future perspectives. Int J Mol Sci. 2022;23:13708.
51. Papapanou PN, Sanz M, Buduneli N, et al. Periodontitis: consensus report of workgroup 2 of the 2017 world workshop on the classification of periodontal and Peri-implant diseases and conditions. J Periodontol. 2018;89:S173-S182.
52. Araujo MG, Lindhe J. Peri-implant health. J Clin Periodontol. 2018;45:S230-S236.
53. Polymeri A, van der Horst J, Moin DA, Wismeijer D, Loos BG, Laine ML. Non-surgical peri-implantitis treatment with or without systemic antibiotics: a randomized controlled clinical trial. Clin Oral Implants Res. 2022;33:548-557.
54. Rocco S, Tempesta AA, Aluisio GV, et al. Antibacterial and cytotoxic effects of chlorhexidine combined with sodium DNA on oral microorganisms: an in vitro study using Dictyostelium discoideum. J Oral Microbiol. 2025;17:2595797.
55. Isola G, Polizzi A, Santagati M, Alibrandi A, Iorio-Siciliano V, Ramaglia L. Effect of nonsurgical mechanical debridement with or without chlorhexidine formulations in the treatment of Peri-implant Mucositis. A randomized placebo-controlled clinical trial. Clin Oral Implants Res. 2025;36:566-577.
56. Toledano M, Osorio MT, Vallecillo-Rivas M, et al. Efficacy of local antibiotic therapy in the treatment of peri-implantitis: a systematic review and meta-analysis. J Dent. 2021;113:103790.
57. Mombelli A, Lang N. Antimicrobial treatment of peri-implant infections. Clin Oral Implants Res. 1992;3:162-168.
58. Khoury F, Buchmann R. Surgical therapy of peri-implant disease: a 3-year follow-up study of cases treated with 3 different techniques of bone regeneration. J Periodontol. 2001;72:1498-1508.
59. Stein JM, Hammächer C, Michael SS. Combination of ultrasonic decontamination, soft tissue curettage, and submucosal air polishing with povidone-iodine application for non-surgical therapy of peri-implantitis: 12 month clinical outcomes. J Periodontol. 2018;89:139-147.
60. Slots J, Ting M. Systemic antibiotics in the treatment of periodontal disease. Periodontol 2000. 2002;28:106-176.
61. Luo R, Li L, Wang W. Efficacy of systemic use of antibiotics as an adjunct to nonsurgical treatment of peri-implantitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Quintessence Int. 2024;55:120-128.
62. Isola G, Annunziata M, Angjelova A, Alibrandi A, Tartaglia GM, Scannapieco FA. Effectiveness of two supportive periodontal care protocols and outcome predictors during periodontitis: a randomized controlled trial. J Periodontol. 2025. doi: 10.1002/jper.70007.
63. Teughels W, Feres M, Oud V, Martín C, Matesanz P, Herrera D. Adjunctive effect of systemic antimicrobials in periodontitis therapy: a systematic review and meta-analysis. J Clin Periodontol. 2020;47(Suppl 22):257-281.
64. Esposito M, Grusovin MG, Worthington HV. Interventions for replacing missing teeth: treatment of peri-implantitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;1:Cd004970.
65. Sanz M, Chapple IL. Clinical research on peri-implant diseases: consensus report of working group 4. J Clin Periodontol. 2012;39(Suppl 12):202-206.
66. Lang NP, Berglundh T, Periodontology WGotSEWo. Periimplant diseases: where are we now?–consensus of the seventh European workshop on periodontology. J Clin Periodontol. 2011;38:178-181.
67. Angjelova A, Jovanova E, Polizzi A, Leonardi R, Isola G. Effects of antiseptic formulations on Oral microbiota and related systemic diseases: a scoping review. Antibiotics. 2025;14:14.
68. Derks J, Ichioka Y, Dionigi C, et al. Prevention and management of peri-implant mucositis and peri-implantitis: a systematic review of outcome measures used in clinical studies in the last 10 years. J Clin Periodontol. 2023;50(Suppl 25):55-66.
69. Koldsland OC, Wohlfahrt JC, Aass AM. Surgical treatment of peri-implantitis: prognostic indicators of short-term results. J Clin Periodontol. 2018;45:100-113.
70. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol. 2009;62:e1-e34.
71. Sterne JA, Savović J, Page MJ, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898.
72. Slim K, Nini E, Forestier D, Kwiatkowski F, Panis Y, Chipponi J. Methodological index for non-randomized studies (minors): development and validation of a new instrument. ANZ J Surg. 2003;73:712-716.
73. Al Deeb M, Alsahhaf A, Mubaraki SA, Alhamoudi N, Al-Aali KA, Abduljabbar T. Clinical and microbiological outcomes of photodynamic and systemic antimicrobial therapy in smokers with peri-implant inflammation. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;29:101587.
74. Almohareb T, Alhamoudi N, Al Deeb M, et al. Clinical efficacy of photodynamic therapy as an adjunct to mechanical debridement in the treatment of per-implantitis with abscess. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;30:101750.
75. Alqahtani F, Alshaikh M, Mehmood A, Alqhtani N, Alkhtani F, Alenazi A. Efficacy of antibiotic versus probiotics As adjuncts to mechanical debridement for the treatment of Peri-implant Mucositis. J Oral Implantol. 2022;48:99-104.
76. Blanco C, Pico A, Dopico J, Gándara P, Blanco J, Liñares A. Adjunctive benefits of systemic metronidazole on non-surgical treatment of peri-implantitis. A randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 2022;49:15-27.
77. Carcuac O, Derks J, Abrahamsson I, Wennström JL, Petzold M, Berglundh T. Surgical treatment of peri-implantitis: 3-year results from a randomized controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 2017;44:1294-1303.
78. Carcuac O, Derks J, Charalampakis G, Abrahamsson I, Wennström J, Berglundh T. Adjunctive systemic and local antimicrobial therapy in the surgical treatment of Peri-implantitis: a randomized controlled clinical trial. J Dent Res. 2016;95:50-57.
79. Gershenfeld L, Kalos A, Whittle T, Yeung S. Randomized clinical trial of the effects of azithromycin use in the treatment of peri-implantitis. Aust Dent J. 2018;63:374-381.
80. Gomi K, Matsushima Y, Ujiie Y, et al. Full-mouth scaling and root planing combined with azithromycin to treat peri-implantitis. Aust Dent J. 2015;60:503-510.
81. Hallström H, Persson GR, Lindgren S, Olofsson M, Renvert S. Systemic antibiotics and debridement of peri-implant mucositis. A randomized clinical trial. J Clin Periodontol. 2012;39:574-581.
82. Hallström H, Persson GR, Lindgren S, Renvert S. Open flap debridement of peri-implantitis with or without adjunctive systemic antibiotics: a randomized clinical trial. J Clin Periodontol. 2017;44:1285-1293.
83. Heitz-Mayfield LJA, Salvi GE, Mombelli A, Faddy M, Lang NP. Anti-infective surgical therapy of peri-implantitis. A 12-month prospective clinical study. Clin Oral Implants Res. 2012;23:205-210.
84. Irshad M, Alam MK, Ali S, et al. Effects of implant surface debridement and systemic antibiotics on the clinical and microbiological variables of Periimplantitis. Biomed Res Int. 2021;2021:6660052.
85. Ramanauskaite A, Saltzer I, Padhye N, et al. Systemic antibiotic prophylaxis adjunctive to surgical reconstructive Peri-Implantitis treatment: a retrospective study. Clin Implant Dent Relat Res. 2025;27:e13429.
86. Shibli JA, Ferrari DS, Siroma RS, Figueiredo LC, Faveri M, Feres M. Microbiological and clinical effects of adjunctive systemic metronidazole and amoxicillin in the non-surgical treatment of peri-implantitis: 1 year follow-up. Braz Oral Res. 2019;33:e080.
87. Tada H, Masaki C, Tsuka S, Mukaibo T, Kondo Y, Hosokawa R. The effects of lactobacillus reuteri probiotics combined with azithromycin on peri-implantitis: a randomized placebo-controlled study. J Prosthodont Res. 2018;62:89-96.
88. Carcuac O, Derks J, Abrahamsson I, Wennström JL, Berglundh T. Risk for recurrence of disease following surgical therapy of peri-implantitis—a prospective longitudinal study. Clin Oral Implants Res. 2020;31:1072-1077.
89. Karlsson K, Derks J, Håkansson J, Wennström JL, Petzold M, Berglundh T. Interventions for peri-implantitis and their effects on further bone loss: a retrospective analysis of a registry-based cohort. J Clin Periodontol. 2019;46:872-879.
90. Serino G, Turri A, Lang NP. Maintenance therapy in patients following the surgical treatment of peri-implantitis: a 5-year follow-up study. Clin Oral Implants Res. 2015;26:950-956.
91. Heitz-Mayfield LJ, Mombelli A. The therapy of peri-implantitis: a systematic review. Int J Oral Maxillofac Implants. 2014;29(Suppl):325-345.
92. Renvert S, Roos-Jansåker AM, Claffey N. Non-surgical treatment of peri-implant mucositis and peri-implantitis: a literature review. J Clin Periodontol. 2008;35:305-315.
93. Baima G, Citterio F, Romandini M, et al. Surface decontamination protocols for surgical treatment of peri-implantitis: a systematic review with meta-analysis. Clin Oral Implants Res. 2022;33:1069-1086.
94. Donos N, Calciolari E, Ghuman M, Baccini M, Sousa V, Nibali L. The efficacy of bone reconstructive therapies in the management of peri-implantitis. A systematic review and meta-analysis. J Clin Periodontol. 2023;50:285-316.
95. Okuma-Oliveira B, Ribeiro Dos Reis IN, Silveira Souto ML, et al. The adjunctive use of systemic antibiotics in the non-surgical and surgical treatment of peri-implantitis: a systematic review and meta-analysis. Int J Oral Implantol. 2024;17:359-380.
96. Ardila CM, Vivares-Builes AM. Antibiotic resistance in patients with peri-implantitis: a systematic scoping review. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:15609.
97. Sanz M, Herrera D, Kebschull M, et al. Treatment of stage I–III periodontitis—the EFP S3 level clinical practice guideline. J Clin Periodontol. 2020;47:4-60.

© 2026 The Author(s). Опубликовано Wiley Periodicals LLC. Статья распространяется под лицензией Creative Commons CC BY 4.0.