Влияние антирезорбтивной терапии на периимплантатные заболевания: что нужно знать стоматологу

Ключевые слова

• Антирезорбтивная терапия
• Ремоделирование костной ткани
• Деносумаб
• MRONJ (остеонекроз челюсти, связанный с приёмом лекарств)
• Остеоиммунология
• Периимплантит

1. Введение: почему это важно

Антирезорбтивная терапия стала основой лечения заболеваний, связанных с избыточным разрушением костной ткани, — остеопороза, костных метастазов, множественной миеломы и болезни Педжета [1]. Эти препараты подавляют активность остеокластов — клеток, которые разрушают кость. Благодаря им системная потеря костной массы, которая раньше считалась неизбежной спутницей старения или болезни, теперь эффективно контролируется [2].

Среди антирезорбтивных препаратов наиболее широко применяются бисфосфонаты (например, алендронат, золедроновая кислота). Моноклональные антитела, такие как деносумаб, используются у пациентов с непереносимостью бисфосфонатов или нарушением функции почек [1][3]. Также применяются гормональная терапия, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs) и более новые препараты, такие как ромосозумаб, который не только подавляет резорбцию, но и стимулирует образование кости [5][6].

Поскольку имплантация зубов становится всё более распространённой среди пожилых людей, возникает клинически значимое взаимодействие между системной антирезорбтивной терапией и биологией тканей вокруг имплантата. Периимплантит — хроническое воспалительное заболевание, при котором дисбиотическая биоплёнка и нарушение иммунной регуляции приводят к разрушению кости остеокластами [7]. Как и при пародонтите, неконтролируемое воспаление ведёт к прогрессирующей потере костной ткани и, в конечном итоге, к потере имплантата [8].

Раньше обсуждение в основном сводилось к риску MRONJ и выживаемости имплантатов. Хотя MRONJ — тяжёлое осложнение, особенно у онкологических пациентов, получающих высокие дозы внутривенных препаратов, большинство пациентов с остеопорозом, принимающих низкие дозы пероральных бисфосфонатов, никогда не столкнутся с этим осложнением. Тем не менее системное подавление костного обмена может влиять на ключевые пути ремоделирования кости вокруг имплантата [9], особенно при постоянной механической нагрузке, заживлении дефектов или воспалении.

2. Эволюция антирезорбтивной терапии и её влияние на периимплантатные исходы

2.1. Распространённость антирезорбтивной терапии среди пациентов с имплантатами

Рост распространённости остеопороза и широкое использование имплантатов приводят к тому, что стоматологи всё чаще встречают таких пациентов в повседневной практике. Крупное ретроспективное исследование, включавшее 944 401 пациента с остеопорозом, показало, что примерно 4% (38 230 человек) прошли процедуру установки дентальных имплантатов [11]. Более поздний анализ той же когорты показал, что ежегодная частота установки имплантатов может достигать 25% среди пациентов с остеопорозом старше 65 лет [12].

В целом клинические параметры (глубина зондирования, кровоточивость при зондировании, потеря костной массы) у пациентов, принимающих антирезорбтивные препараты, сопоставимы с таковыми у не принимающих, особенно при поддерживающей терапии [13][14]. Однако недавние продольные исследования выявили более нюансированную картину: у пациентов, начавших антирезорбтивную терапию после установки имплантатов, наблюдалось значимое увеличение глубины зондирования и кровоточивости [15][16]. Это говорит о том, что антирезорбтивная терапия может незаметно менять траекторию состояния тканей вокруг имплантата.

Данные о распространённости периимплантатных заболеваний остаются разнородными. Систематический обзор 10 исследований показал, что распространённость периимплантатного мукозита составляет около 20%, а периимплантита — около 22% у пациентов с остеопорозом, что незначительно выше, чем у здоровых людей [17]. В то же время другие исследования сообщают о более высокой частоте периимплантита (26,9–28,1%) у пользователей антирезорбтивных препаратов по сравнению с 9,7% в контрольной группе, особенно если терапия была начата после установки имплантата [15][16].

2.2. Гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

ГЗТ стала первой массовой антирезорбтивной стратегией, начиная с 1960-х годов. Однако долгосрочное применение эстрогенов связано с повышенным риском рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболии [22]. Поэтому сегодня ГЗТ рассматривается в основном для молодых женщин в постменопаузе (<60 лет) без значимых факторов риска [24]. Влияние на периимплантатные исходы остаётся неоднозначным: одни мета-анализы сообщают о снижении риска потери костной массы [25], другие не находят убедительных доказательств улучшения остеоинтеграции [26].

2.3. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs)

Препараты этой группы, такие как ралоксифен, имеют ограниченные показания и не продемонстрировали убедительных клинических данных в контексте периимплантатных тканей. Исследования ограничиваются доклиническими моделями, и делать выводы пока рано [33][34].

2.4. Бисфосфонаты

2.4.1. Пероральные бисфосфонаты

Данные о влиянии пероральных бисфосфонатов на периимплантатные ткани противоречивы. Некоторые исследования показывают, что параметры глубины зондирования и кровоточивости сопоставимы с контрольной группой [38]. Мета-анализы подтверждают, что потеря костной массы не увеличивается [18][39]. Однако недавние наблюдения показали, что при начале терапии после остеоинтеграции имплантата может развиваться стойкое воспаление, повышающее риск периимплантита [15][16].

В целом пероральные бисфосфонаты не рекомендуются как вспомогательная терапия при периимплантатных заболеваниях. Основная стратегия — стандартное нехирургическое лечение и регулярный мониторинг [41].

2.4.2. Системные (внутривенные) бисфосфонаты

Пациенты, получающие внутривенные или высокодозные онкологические бисфосфонаты, представляют отдельную группу с повышенным риском MRONJ. Несмотря на ограниченность данных, установка имплантатов возможна при тщательном контроле. Проспективное исследование у онкологических пациентов показало 100% выживаемость имплантатов через 2 года и отсутствие MRONJ, непосредственно связанного с имплантацией [46]. Важно: установка имплантатов до начала антирезорбтивной терапии связана с существенно более низким риском прогрессирования заболеваний имплантата (ОР 0,16; 95% ДИ 0,08–0,33) [47].

Тем не менее, у пациентов с онкологическими дозами бисфосфонатов описаны случаи MRONJ вокруг имплантатов, даже спустя годы после успешной остеоинтеграции [48]–[50]. Это подтверждается доклиническими моделями, где золедроновая кислота в высоких дозах увеличивала зоны нежизнеспособной кости и воспалительную инфильтрацию [51][52].

2.5. Антирезорбтивные моноклональные антитела: деносумаб и ромосозумаб

2.5.1. Деносумаб

Деносумаб — моноклональное антитело против RANKL. Данных о его влиянии на периимплантатные параметры пока мало. Ретроспективные исследования сообщают о выживаемости имплантатов 90,9–98,1%, без значимых различий с контрольной группой [58][59]. Потеря костной массы также сопоставима. В настоящее время нет доказательств в пользу вспомогательного использования деносумаба при периимплантите. Доклинические данные указывают на потенциальное снижение потери кости при местном применении анти-RANKL антител [60].

2.5.2. Ромосозумаб

Ромосозумаб оказывает двойное действие: стимулирует образование кости и подавляет резорбцию. Данных о его влиянии на периимплантатные ткани крайне мало. Доклинические модели показывают улучшение остеоинтеграции при остеопорозе [66]. Однако клиническая роль при периимплантите остаётся неопределённой.

2.6. Резюме и клинические выводы

Антирезорбтивная терапия оказывает разнородное, зависящее от препарата влияние на периимплантатные ткани. При низких дозах (остеопороз) выживаемость имплантатов и стабильность кости обычно сохраняются. Однако при хроническом воспалении, повторных вмешательствах или высоких онкологических дозах риск осложнений возрастает. Индивидуальная оценка риска, контроль воспаления и регулярное наблюдение — основа ведения таких пациентов.

3. Остеоиммунология антирезорбтивной терапии

Хотя антирезорбтивные препараты назначаются для подавления костного обмена, растущие данные свидетельствуют о их влиянии на иммунные пути, участвующие в гомеостазе периимплантатных тканей и воспалительном остеолизе [68].

3.1. Моноциты и Т-лимфоциты как драйверы периимплантатного остеолиза

Остеокласты — главные эффекторные клетки воспалительной резорбции кости и основная мишень антирезорбтивной терапии [70][71]. В периимплантатных тканях гемопоэтические предшественники постоянно рекрутируются и дифференцируются в остеокласты под влиянием M-CSF и RANKL [72]. Моноциты и макрофаги не только служат предшественниками остеокластов, но и активно формируют остеокластогенную нишу [73]. Макрофаги в периимплантатных поражениях преимущественно имеют провоспалительный M1-фенотип, продуцирующий TNF-α, IL-1β и IL-6, которые стимулируют остеокластогенез [74][75].

Активированные Т-лимфоциты также играют ключевую роль, экспрессируя RANKL и провоспалительные цитокины [78][79]. Баланс между Th17 и Treg-клетками определяет динамику костного ремоделирования при периимплантите [68][83].

3.2. Бисфосфонаты

Помимо антирезорбтивного действия, бисфосфонаты обладают иммуномодулирующими эффектами. Они влияют на мевалонатный путь, подавляя препилирование малых ГТФ-связывающих белков [90]. Это затрагивает не только зрелые остеокласты, но и их предшественники — моноциты, макрофаги и дендритные клетки [91].

3.2.1. Поляризация макрофагов

Воздействие азотсодержащих бисфосфонатов способствует сдвигу макрофагов в сторону провоспалительного M1-фенотипа с усиленной продукцией IL-1β, IL-6 и TNF-α [96][97]. Это может усиливать периимплантатное воспаление и разрушение кости.

3.2.2. Ось Treg/Th17

Золедроновая кислота может нарушать функцию Treg-клеток, снижая их способность подавлять воспаление [104][105]. В моделях MRONJ это сопровождается усилением Th17-ответа и нарушением заживления [106][109]. Адоптивный перенос Treg-клеток предотвращает развитие MRONJ-подобных поражений [109].

3.2.3. γδ Т-клетки

Накопление изопентенилпирофосфата (IPP) при приёме бисфосфонатов активирует γδ Т-клетки, что вызывает острые реакции, но при длительном приёме приводит к их истощению и снижению в крови [110]–[115]. Это может нарушать регуляцию моноцитов и способствовать персистенции воспалительных клеток [115][116]. γδ Т-клетки также участвуют в заживлении через продукцию амфирегулина и IL-17A [122][123].

3.3. Деносумаб

Деносумаб блокирует взаимодействие RANKL–RANK, подавляя дифференцировку, активность и выживание остеокластов [126]. RANKL также участвует в иммунной регуляции, включая созревание дендритных клеток и тимическую селекцию Т-клеток.

3.3.1. Моноциты и макрофаги

Деносумаб вызывает увеличение циркулирующих CD14+ моноцитов, вероятно, из-за снижения их дифференцировки в остеокласты [127]. В отличие от бисфосфонатов, он не снижает жизнеспособность макрофагов in vitro [93]. В доклинических моделях деносумаб способствует M2-поляризации [128]. Однако в моделях MRONJ отмена анти-RANKL терапии приводит к динамическому сдвигу поляризации макрофагов и нарушению заживления [129][130].

3.3.2. Лимфоциты

Деносумаб вызывает умеренные изменения в популяциях лимфоцитов: увеличение B-клеток до 1 года и транзиторное повышение Т-клеток в первые 6 месяцев [131]. RANKL участвует в развитии и функции Treg-клеток [133], и его ингибирование может нарушать их супрессивную функцию [134][135]. При онкологических дозах деносумаб может усиливать цитотоксическую активность CD8+ Т-клеток [136]. В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не вызывает истощения γδ Т-клеток [137][138].

4. Клиническая трансляция: поражения полости рта на фоне антирезорбтивной терапии

4.1. Остеонекроз челюсти, связанный с приёмом лекарств (MRONJ)

MRONJ — наиболее тяжёлое осложнение антирезорбтивной терапии, проявляющееся обнажённой некротизированной костью, часто с болью, отёком и вторичной инфекцией. Хотя подавление остеокластов и нарушение ремоделирования кости лежат в основе патогенеза, всё больше данных указывает на ключевую роль иммунного ответа [143].

Макрофаги и Treg-клетки играют взаимосвязанную роль. На ранних стадиях MRONJ преобладают M2-макрофаги с повышенным уровнем IL-10 [144]. По мере прогрессирования баланс смещается в сторону провоспалительного M1-фенотипа с повышенной экспрессией IL-6 [144]. Экспериментальные модели показывают, что золедронат способствует M1-поляризации через TLR4-сигналинг [145]. Treg-клетки играют защитную роль: их адоптивный перенос значительно улучшает заживление [109].

4.2. MRONJ и периимплантит

Взаимосвязь между периимплантатным воспалением и MRONJ остаётся не до конца понятной. Ретроспективное исследование 355 имплантатов показало, что наличие периимплантита было связано с более чем семикратным увеличением риска MRONJ (ОР 7,43; 95% ДИ 2,74–20,14) [147]. Другое исследование выявило, что у 39% имплантатов с MRONJ до некроза отмечались признаки периимплантита [148]. Систематический обзор показал, что большинство MRONJ-поражений развивалось в среднем через 46,5 месяца после установки имплантата, преимущественно при тяжёлом периимплантатном воспалении [149].

Экспериментальные данные неоднозначны: в одних моделях сочетание периимплантита и золедроновой кислоты в высоких дозах вызывало выраженную воспалительную инфильтрацию и увеличение зон нежизнеспособной кости [51][52], в других — антирезорбтивная терапия не изменяла течение экспериментального периимплантита [9][102]. Тем не менее клинически MRONJ чаще развивается после инвазивных процедур или на фоне хронического воспаления, поэтому контроль биоплёнки и раннее лечение периимплантита остаются ключевыми профилактическими стратегиями [150].

5. Лекарственные каникулы: рекомендации и последствия

Концепция «лекарственных каникул» предполагает временную отмену антирезорбтивных препаратов перед инвазивными стоматологическими процедурами для снижения риска MRONJ. Для бисфосфонатов это биологически обоснованно, поскольку они накапливаются в костной ткани. Однако клиническая эффективность таких перерывов остаётся спорной. Позиция Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов (2022) не поддерживает рутинную отмену препаратов из-за недостатка доказательств [151].

Недавнее nationwide-исследование показало, что риск MRONJ значительно ниже при перерыве в приёме внутривенных бисфосфонатов более 90 дней (ОР 0,57; 95% ДИ 0,47–0,70) [153]. Для деносумаба рутинные каникулы не рекомендуются из-за риска рикошетных переломов позвонков после отмены [140]. Для ромосозумаба специфических рекомендаций нет.

Важно: текущий консенсус не поддерживает лекарственные каникулы при нехирургической периимплантатной или пародонтологической поддерживающей терапии. Основной акцент — на комплексной оценке риска, контроле воспаления, атравматичной технике и оптимизации гигиены полости рта.

6. Будущие направления

6.1. Периимплантатное воспаление как модифицируемый усилитель риска

Данные свидетельствуют, что риск MRONJ может зависеть от воспалительного микроокружения. Будущие исследования должны проспективно стратифицировать пациентов по состоянию периимплантатных и пародонтальных тканей на исходном уровне.

6.2. Переосмысление заживления кости

Костная ткань челюсти заживает преимущественно через внутримембранозное окостенение, которое на ранних стадиях не зависит строго от остеокласт-опосредованной резорбции. Однако остеокласты участвуют не только в резорбции, но и в сигнальных взаимодействиях, иммунной модуляции и ангиогенезе. Подавление их активности может нарушать раннее разрешение воспаления и поляризацию макрофагов.

6.3. Тайминг антирезорбтивной терапии относительно имплантации

Клинически значимый, но недостаточно изученный вопрос: снижает ли завершение периимплантатной/пародонтологической стабилизации до начала антирезорбтивной терапии долгосрочный риск? В онкологии предтерапевтическая санация — стандарт, но в остеопорозе систематическая оценка перед началом терапии внедрена не повсеместно.

6.4. Клинические соображения: стратификация риска

На основе имеющихся данных антирезорбтивная терапия сама по себе не является абсолютным противопоказанием к имплантации. Однако индивидуальная оценка риска важна, особенно при наличии дополнительных системных или местных факторов (Рис. 4).

Ключевые клинические соображения:

• Предтерапевтическая оптимизация: оценка периимплантатного и пародонтального здоровья до начала антирезорбтивной терапии, особенно в онкологии.
• Контроль воспаления: поддержка гигиены, раннее лечение мукозита и периимплантита.
• Лекарственные каникулы: решения индивидуализированы, для бисфосфонатов польза неопределённа, для деносумаба не рекомендуются.
• Модификаторы риска: показание и доза препарата, длительность, путь введения, сопутствующие ГКС, химиотерапия, курение, наличие периимплантита.

6.5. Ограничения

Данный обзор имеет ограничения: нарративный дизайн, отсутствие систематического поиска, гетерогенность данных. Рекомендации следует интерпретировать в контексте текущей доказательной базы.

Заключение

Антирезорбтивная терапия должна рассматриваться как системный модификатор периимплантатных тканевых реакций, а не как абсолютное противопоказание к имплантации или независимый фактор риска периимплантатных заболеваний. При остеопорозных дозах выживаемость имплантатов и стабильность кости обычно сохраняются. Однако при хроническом периимплантатном воспалении, повторных операциях или высоких онкологических дозах нарушение остеоиммунной адаптации и замедление разрешения воспаления могут повышать риск осложнений, включая MRONJ.

Периимплантатное воспаление может выступать контекстным усилителем риска у восприимчивых пациентов. Поэтому индивидуальный отбор, стратификация риска, ранняя диагностика и контроль периимплантатного мукозита и периимплантита, минимизация хирургической травмы и долгосрочная поддерживающая терапия должны быть центральными компонентами ведения таких пациентов.

Основные источники

1. Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis treatment: recent developments and ongoing challenges. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:898-907.
2. Chen A, et al. mTORC1 induces plasma membrane depolarization and promotes preosteoblast senescence. Bone Res. 2022;10:25.
3. Sousa S, Clézardin P. Bone-targeted therapies in cancer-induced bone disease. Calcif Tissue Int. 2018;102:227-250.
4. Gregson CL, et al. The 2024 UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Arch Osteoporos. 2025;20:119.
5. Kobayakawa T, et al. Denosumab versus romosozumab for postmenopausal osteoporosis treatment. Sci Rep. 2021;11:11801.
6. Bustamante-Gomez C, et al. Potent suppression of bone remodeling by denosumab does not blunt the anabolic response to romosozumab in mice. Bone. 2025;199:117567.
7. Cafferata EA, Schwarz F. Peri-implantitis: A systemic burden for our patients. Front Dent Med. 2026;7:1774378.
8. Huang H, et al. Induced experimental Peri-Implantitis and periodontitis. J Oral Implantol. 2021;47:359-369.
9. Ramanauskaite A, et al. Influence of antiresorptive/antiangiogenic therapy on surgical treatment outcomes of experimentally induced peri-implantitis. Clin Oral Investig. 2023;27:6657-6666.
10. Ryu J-I, et al. Is implant surgery a risk factor for osteonecrosis of the jaw in older adult patients with osteoporosis? Clin Oral Implants Res. 2021;32:437-447.
11. Seki K, et al. An evaluation of the Peri-implant tissue in patients starting antiresorptive agent treatment after implant placement. Medicina. 2025;61:1348.
12. Seki K, et al. A study of peri-implant tissue clinical parameters in patients starting anti-osteoporosis medication. Int J Implant Dent. 2024;10:50.
13. Cervantes Garay JE, et al. Prevalence of Peri-implant diseases in patients with osteoporosis: a systematic review. J Oral Maxillofac Res. 2025;16:e1.
14. Lin L, et al. Effects of bisphosphonates and denosumab on dental implants: A systematic review with meta-analysis. Oral Dis. 2025;31:2835-2847.
15. Shabestari GO, et al. Implant placement in patients with oral bisphosphonate therapy: a case series. Clin Implant Dent Relat Res. 2010;12:175-180.
16. Hjortholt CO, et al. Dental implant treatment in patients with cancer on high-dose antiresorptive medication. Clin Oral Implants Res. 2024;35:63-76.
17. Ahmed A, et al. Timing of dental surgery in patients receiving bone-modifying agents. J Clin Exp Dent. 2026;18:e175-e182.
18. Bujila A, et al. Peri-implant inflammation increases the risk of osteonecrosis in mice treated with bisphosphonate. J Periodontol. 2025;96:894-905.
19. Quintão Manhanini Souza E, et al. Peri-implantitis increases the risk of medication-related osteonecrosis. Sci Rep. 2024;14:627.
20. Hwang J, et al. The survival of dental implants in post-menopausal women receiving Denosumab. Clin Implant Dent Relat Res. 2026;28:e70122.
21. Pan K, et al. RANKL blockade alleviates peri-implant bone loss. Int J Implant Dent. 2020;6:15.
22. Cafferata EA, et al. Impaired Treg-mediated immune regulation in Peri-Implantitis lesions. J Clin Periodontol. 2025;52:1779-1790.
23. Kikuiri T, et al. Cell-based immunotherapy with mesenchymal stem cells cures bisphosphonate-related osteonecrosis. J Bone Miner Res. 2010;25:1668-1679.
24. Roato I, et al. Immune dysfunction in medication-related osteonecrosis of the jaw. Int J Mol Sci. 2023;24:7948.
25. Kim J, et al. Is medication-related osteonecrosis of the jaw around dental implants associated with implant design? J Dent. 2025;163:106133.
26. Ruggiero SL, et al. AAOMS position paper on medication-related osteonecrosis of the Jaws—2022 update. J Oral Maxillofac Surg. 2022;80:920-943.
27. Park J-H, et al. Time since last intravenous bisphosphonate and risk of osteonecrosis of the jaw. Nat Commun. 2025;16:4367.

© 2026 The Author(s). Опубликовано Wiley Periodicals LLC. Статья распространяется под лицензией Creative Commons CC BY 4.0.